Роль нитратов в лечении стенокардии

В статье обсуждаются клинические аспекты применения различных форм нитратов, основное внимание уделяется до­зированию, особенности применения внутривенных форм не рассматриваются. Описаны механизм сосудорасширяющего действия нитратов, а также их влияние на гемодинамику и фармакокинетик. С целью избежания развития толеранности рекомендуется прерывистое применение нитратов, обеспечивающее наличие свободного от нитратов интервала. Для купирования приступов стенокардии предпочтение отда­ется нитроглицерину сублингвально, для поддерживающего лечения имеются как обычные формы изосорбидадинитрата и мононитрата, так и формы с замедленным высвобождением нитроглицерина.

Благодаря сосудорасширяющим свойствам нитро­глицерин применяется в медицине уже более 100 лет. Фармацевтическая промышленность выпускает нитрогли­церин в различных формах для расширения возможностей его клинического применения. Так, разработаны препараты длительного действия, однако из-за возникновения толрантности эффективность этих препаратов долгое время вызывала споры. В настоящее время в этот вопрос внесена определенная ясность, в связи с чем была изменена схема дозирования нитратов.

Как показывает практика, нитраты, к сожалению, еще часто дозируются неправильно. В этой статье обсуждаются клинические аспекты применения различных форм нитра­тов, причем основное внимание уделяется дозированию. Особенности применения внутривенных форм в статье не рассматриваются.

Механизм действия нитратов

Сосудорасширяющий эффект нитратов был описан уже во второй половине прошлого столетия, однако механизм их действия до недавнего времени был неизвестен. Лишь с открытием «производимого эндотелием расслабляющего фактора» — ПЭРФ в 80-х годах стало возможным лучше понять действие нитратов. ПЭРФ — эндогенный нитрат, который сходен с монооксидом азота (N0). ПЭРФ продуцируется интактным эндотелием со­судов и стимулирует растворимую гуанилатцикпазу в близле­жащих клетках гладких мышц. Внутриклеточная концентрация циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) благодаря этому повышается, вследствие чего происходят расслабление клетки гладкой мышцы и расширение сосуда (см. рисунок).

Расширение сосуда, вызванное экзогенными органически­ми нитратами (Р-NО]), такими как нитроглицерин, изосорбид динитрати изосорбид мононитрат, независит от эндотелия. В гладкомышечной клетке эти нитраты превращаются в диоксид азота (N02) и затем в нитрозотиол (Р-ЗNО), который служит посредником для образования N0. Для этого превращения необходимы тиоловые соединения — РЗН (см.рисунок). N02 может также превращаться в N0 через образование азотистой кислоты (НN02). Далее органические нитраты превращаются в N0 ферментами на внешней стороне клеточной мембраны. При этом ферментативном превращении кофакторами служат сероводородные доноры. Гемодинамический эффект Нитраты по-разному влияют на венозную и артериальную сосудистые системы. Вены более чувствительны к нитратам, чем артерии. Наиболее выражено воздействие нитратов на венозные объемные сосуды, главным образом в висцеральных областях и в конечностях. Антистенокардическое действие нитратов обусловлено главным образом уменьшением венозного, а не артериального (коронарного) сосудистого тонуса. Благодаря расслаблению вен уменьшается предна-грузка на сердце, что обеспечивает более низкое давление наполнения и меньшее напряжение стенки. Это приводите конечном итоге к уменьшению потребления кислорода миокардом. Из-за меньшего напряжения стенки увеличивается также доставка кислорода благодаря лучшему кровообр-щению в субэндокардиальных интрамуральных областях во время диастолы. Также улучшается коллатеральное кровонабжение ишемических областей.
Нитраты также увеличивают доставку кислорода путем расширения артериальных коронарных сосудов, в особенности более крупных сосудов сопротивления и крупных эпи-кардиальных сосудов. При этом не наблюдается значимых проявлений «феномена обкрадывания». Нитраты обладают способностью расширять не только нормальные, но и атеросклеротические сосуды. Благодаря расширению коллатральных сосудов улучшается кровоснабжение ишемических областей. Наконец, нитраты снижают тонус периферических артерий. Благодаря этому уменьшается периферийное, или системное, сопротивление, следствием чего является меньшее потребление кислорода. Для достижения этого эффекта необходимы более высокие дозировки, чем для воздействия на венозный сосудистый тонус.

Фармакокинетика

Нитроглицерин эффективен уже через 2-3 мин после приема. Время действия короткое (15 — 30 мин), поскольку препарат очень быстро и практически полностью метаболизируется в печени. Время полураспада составляет всего 2-4 мин. При приеме через рот нитроглицерин неэффективен или его эффект незначителен. После всасывания в желудочно-кишечном тракте нитроглицерин в первую очередь попадает в печень, где он немедленно превращается в биологически неактивные метаболиты (метаболизм «первого прохождения»). Нитроглицерин эффективен при сублингвальном, оромукозальном, внутривенном иличрескожном применении, потому что при этом он избегает метаболизма первого прохождения. Биологическая доступность нитроглицерина после сублингвального применения может сильно варьировать и в среднем умеренна вследствие неполной резорбции.

Из-за короткого времени действия применение нитроглицерина ограничено. В 30-х годах были разработаны препараты с более длительным периодом действия. В 1948 . был синтезирован изосорбид динитра. С тех пор этот препарат широко применяется при лечении стенокардии — не только для предотвращения, но и для купирования приступов. Изосорбид динитрат обладает, как и нитроглицерин, некоторыми качествами, которые ограничивают клиническое применение этого средства. «Резорбция изосорбида динитрата практически полная, но из-за значительного метаболизма первого прохождения биологическая доступность составляет в среднем лишь 25%, причем крайние значения сильно варьирует. Время полураспада короткое (30 — 60 мин). Изосорбид динитрат расщепляется в печени с образованием таких важнейших метаболитов, как изосорбид-2- и изосорбид-5-мононитра. Оба вещества фармакологически активны. После орального применения изосорбидадинитратауровень в плазме 5-мононитрата в 3 — 5 раз выше, чем 2-мононитрата. 5-Мононитраттакже предлагается в качестве противостено-кардического средства (генерическое название — изосорбид мононитрат).

В противоположность изосорбиду динитрату5-мононитрат не подвергается метаболизму первого прохождения. Биологическая доступность после орального применения составляет почти 100% и варьирует незначительно. Время полураспада составляет 4 -5 ч, т.е. значительно больше та­кового ранее названных нитратов. Метаболиты изосорбида мононитрата фармакологически неактивны.

Формы, применяемые при стенокардии

Для лечения острых приступов стенокардии и для поддерживающей терапии применяются различные формы (см. таблицу). Для лечения острых приступов стенокардии пред­почтение отдается нитроглицерину. Он быстро всасывается и дает эффект. Наиболее известной формой применения является сублингвальная таблетка. В последние годы все чаще применяется нитроглицерин в виде спрея. Спрей столь же эффективен, как и сублингвальная таблетка, и сохраняется в течение более длительного времени. Возможным вторым преимуществом спрея является более быстрая резорбция, которая к тому же в меньшей степени зависит от местных условий, таких как сухость во рту. Скорость действия, однако, различается незначительно.

Изосорбид динитрат можно также использовать для купирования приступов стенокардии, хотя он действует не так быстро, как нитроглицерин. Длительность действия изо­сорбида динитрата больше, чем таковая нитроглицерина, поэтому изосорбид динитрат может также использоваться в качестве профилактического средства: таблетку растворяют под языком за несколько минут до напряжения. Средство также доступно в виде спрея.

Для поддерживающего лечения стенокардии доступны как обычные таблетки (без замедленного высвобождения), так и соединения с замедленным высвобождением (см.таблицу). Из-за короткого времени полураспада нитроглицерин, изосо-бид динитрат и мононитрат необходимо применять 2-3 раза вдень. Разработаны соединения с замедленным высвобо-дением, которые можно дозировать менее часто благодаря чему увеличивается верность лечению. Преимуществом препаратов с замедленным высвобождением является также меньшая вариабельность их содержания в плазме. Клиническая эффективность этих долго действующих пре­паратов в последние годы, однако, оспаривается из-за вы­работки толерантности.

Толерантность и явления рикошета

Толерантность и явления рикошета после воздействия ни­троглицерина были описаны уже в 20-х годах. Работники оружейной промышленности (нитроглицерин входит в состав динамита) жаловались на головную боль в начале рабочей недели. Эти жалобы уменьшались в течение рабочей недели, но в выходные дни возникали с новой силой.

Толерантность. В основе развития толерантности к нитратам лежит комплексный механизм. Изначально его связывали с истощением запасов сероводородных групп. И действительно, толерантность можно преодолеть путем на­значения соединений, содержащих сероводородную группу, таких как ацетилцистеин. В настоящее время выяснилось, что истощения сероводородных групп не происходит, однако уменьшается количество доступных сероводородных групп, необходимых для ферментативного превращения нитратов в NO.

Р-N0З — органический нитрат; Р-ЗNО — нитрозотиол; РЗН — редуцированный тиол; РЗ-ЗР — дисульфид; N0 — моноксид азота; N02 — диоксид азота; НN02 — азотистая кислота; ОС -гуанилатцикпаза; <ЗТР — гуанозинтрифосфат; с<ЗМР — цГМФ, В гладкомышечной клетке экзогенные нитраты превращаются в диоксид азота (N02) и затем в нитрозотиол (Р-ЗN0), который служит посредником для образования N0. Благодаря N0 об­разуется цГМФ, что ведет к расслаблению и вазодилатации.

Кроме того, при длительном применении нитратов про­исходит активация нейрогуморальных механизмов, таких как симпатическая и ренин-ангиотензин-альдостероновая системы. Этот физиологический антагонизм также приводит куменьшению эффекта нитратов и, следовательно, расцени­вается как толерантность (или псевдотолерантность).

То, что частое применение нитратов может послужить поводом к возникновению толерантности, стало абсолютно ясным лишь тогда, когда стали широко применяться нитро­глицериновые пластыри. Противостенокардический эффект этих пластырей по прошествии длительного времени исчезал. Большое исследование, организованное Администрацией по пищевым продуктам и лекарствам США, выявило, что посто­янное (чрескожное) применение нитроглицерина в конечном итоге было не более эффективным, чем использование пла­цебо, даже в тех случаях, когда применялись высокие дозы. С этого момента рекомендуется прерывистое применение со свободным от нитратов интервалом 8 — 12 ч. Из-за того, что жалобы на стенокардию в большинстве случаев связаны с напряжением, рекомендуется этот свободный от нитратов интервал сочетать с ночным отдыхом.

Впоследствии стало ясно, что частое применение изо-сорбида динитрата и мононитрата также приводит к развитию толерантности, главным образом при применении препаратов с регулируемым высвобождением. Для этих средств также разработаны прерывистые схемы дозировки (см.таблицу). Толерантность не наблюдается после сублингвального при­менения нитроглицерина, если только он не используется очень часто в высоких дозировках.

Явления рикошета. Выработки толерантности к нитратам можно избежать благодаря свободному от нитратов интерва­лу, во время которого чувствительность сосудов к нитратам может восстановиться. Во время этого интервала описано увеличение частоты стенокардии (ночной), что наводит на мысль об эффекте рикошета. В других исследованиях также описан подобный феномен во время прерывистого применения нитроглицериновых пластырей.

Басқа да ұқсас мәліметтер

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *