Кисталы Кисталы фиброз Кавказ халықтарында ең жиі кездесетін ажалды генетикалық ауру болып табылады, ал Құрама Штаттарда бұл аурудың жиілігі 3200 тірі туылған нәрестелерде – 1. Кисталы фиброздың жиілігі азиялықтарда 31 000 тірі туылғандарға – 1, ал афроамерикандықтарда – 15 000:1. Кисталы фиброз жалғыз аутосомалы рецессивтік жолмен беріледі және гетерозигота иеленушілерді зақымдамайды. Дегенмен, бұл жерде кисталы фиброзбен байланысты геннің әртүрлі мутацияларының, осы геннің функциясы жоғалуының тінге-cпецификалы әсерлері мен аурудың жаңадан анықталған модификаторларының (түрлендірушілерінің) ықпалдары нәтижесінде туындайтын фенотиптік ауытқуларының шатастырып жіберетін коллекциясы (жиынтығы) байқалады. Бұл негізінен эпителийлік тасымалдаудың кеңінен таралған ауруы болып табылады, ол сыртқы секрециялық бездердің сұйықтығы секрециясы мен тыныс алу, асқазан-ішек жолдарының, ұрпақ жаңғырту (репродукциялық) ағзаларының эпителий қабатын зақымдайды. Іс жүзінде, ауа жолдары мен ұйқыбезі түтіктерін жауып (бітеп) тастайтын тұтқыр сілемейдің секрециясын туғызатын бұзылыстар, қайталана беретін және созылмалы өкпе инфекциялары мен ұйқыбезі функциясының жеткіліксіздігі сияқты өте маңызды екі клиникалық белгілерге жауапты болып есептеледі. Оған қосымша, тербездерінің құрылымы қалыпты болатындығына (және бұл ауру барысында осындай күйінде қала беретіндігіне) қарамастан, кисталы фиброз үшін терідегі натрий хлоридтің жоғары деңгейде болуы тұрақты және өзіне тән биохимиялық өзгеріс болып табылады.

Патогенезі. Кисталы фиброздағы негізгі кемістікке эпителийлік хлорид каналының протеині функциясының бұзылыстары жатады, бұл протеин хромосома 7q31.2-де орналасқан кисталық фиброздың трансмембраналық өткізгіштігін реттеуші (CFTR, Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) ген кодына енгізілген. Сілемейдің өзгерістері хлорид ионы тасымалдануының бұзылыстарына екіншілік пайда болады деп есептеледі. Қалыпты эпителийде хлорид ионының жасуша мембранасы арқылы тасымалдануы хлорид каналдарын қалыптастыратын CFTR сияқты трансмембраналық протеиндердің жәрдемімен жүзеге асырылады. CFTR гені мутациялары эпителийлік мембраналардың хлорид иондары үшін өткізгіштігін қиындатып жібереді (7.29-сурет). Дегенмен, бұл кемістіктің тасымалдау функциясына әсері тінге-cпецификалы болып табылады. CFTR протеинінің тербездеріндегі негізгі функциясына олардың түтіктерінің саңылауындағы хлорид иондарын реабсорбция жасау және натрийдің реабсорбциясын ұлғайту жатады. Сондықтан тербездері түтіктеріндедегі CFTR функциясының жоғалуы натрий хлориді реабсорбциясының төмендеуіне және гипертониялық тер (дің) өндірілуіне әкеп соғады (7.29-сурет, жоғары жағын қара). Тербездерімен салыстырғанда, тыныс алу және ішек эпителийіндегі CFTR керісінше, хлоридтің түтіктер саңылауында белсенді секреция болуының өте маңызды жолдарын қалыптастырады. Осы аймақтарда, CFTR мутациялары түтіктер саңылауы ішіне хлорид секреция болуының жоғалуына немесе төмендеуіне алып келеді. Сонымен қатар, саңылаудағы натрийдің белсенді абсорбциясы да жоғарылайды, сондықтан осы екі ионның өзгерістері саңылаудағы судың пассивті реабсорбция болуын жоғарылатып жібереді, нәтижесінде сілемей жасушаларын төсеп жатқан қабаттың беткейіндегі сұйықтық құрамындағы су мөлшері төмендеп кетеді. Сонымен, тербезі түтіктеріндегідей емес, тыныс жолдары мен ішек сілемей жасушаларын төсеп жатқан қабаттың беткейіндегі сұйықтықтағы тұздың концентрациясы сау және кисталы фиброзы бар науқастар арасында ешқандай айырмашылық тудырмайды. Оның орнына, кисталы фиброздың тыныс пен ішек жолдарындағы асқынуларының патогенезі изотониялық, бірақ мөлшері төмен беткей сұйықтықтың қабатынан пайда болатын секілді. Өкпелерде, мұндай дегидратация сілемей қабатының жыпылықтағыш қимылдарының кемістігіне және ауа жолдарын бітеп тастайтын, сөйтіп қайталана беретін өкпе инфекцияларына бейімдейтін концентрацияланған, тұтқыр секреттердің жиналып қалуына әкеп соғады.

CFTR гені клондалған 1989 жылдан бастап аурудың себебі болатын 800-ге жуық мутациялар анықталған. Оларды мутацияның ген тізбегіне сәйкес орналасуына байланысты «ауыр» немесе «жеңіл» деп жіктеуге болады; «ауыр» мутациялар CFTR протеин функциясының толық жоғалуымен байланысты келеді, ал «жеңіл» мутация өнімінде қалдық функция сақталып қалады. CFTR гені мутацияларының басым көпшілігі амин қышқылы 508 позициясындағы (∆ F508) фенилаланин кодына енгізілген 3 нуклеотидтердің өшірілуіне әкеп соғады. Бұл «ауыр» мутацияның мысалы. Дүниежүзі бойынша, ∆F508 мутациясы кисталы фиброзы бар науқастардың 70%-ға жуығында табылуы мүмкін. Кисталы фиброз аутосомалы рецессивтік ауру болып табылатындықтан, бұл ауруға шалдыққан адамдар мутацияларды екі аллелінде де сақтайды. Кейінірек талқыланатындай, мутациялардың екі аллелдегі бірігуі жалпы фенотипке және ағза-спецификалы белгілерге ықпалын тигізеді. Кисталы фиброз «бір ген, бір ауру» аксиомасының ең жақсы үлгісі болып қала беретіндігіне қарамастан, CFTR генінен басқа генетикалық түрлендіргіштер (модификаторлар) ағза-спецификалы белгілердің жиілігі мен ауырлығын өзгертетіндігі туралы дәлелдер көбейе түсуде. Генетикалық түрлендіргіштің бір мысалына манноза-байланыстырушы-лектин жатады, ол микроорганизмдердің фагоцитозында қатысатын тұқымға тараған иммунитеттің негізгі эффекторы болып табылады. Протеиннің қан айналымындағы деңгейінің төмендеуін туғызатын манноза-байланыстырушы-лектин аллелдерінің біреуінің немесе екеуінің де полиморфизмдерінде өкпе ауруының соңғы-сатысының қаупі үш есе жоғарырақ болады, ал осындай полиморфизмнің кисталы фиброзбен бірге байқалуы созылмалы бактериялық инфекциядан кейінгі тірі қалу қабілеттілігін төмендетіп жібереді.

Морфологиясы. Анатомиялық өзгерістер өте құбылмалы және бездің қай түрінің ауруға шалдыққандығы мен осы зақымдалудың ауырлығына тәуелді болады. Кисталы фиброзбен ауыратын науқастардың 85-90%-ында ұйқы безінің бұзылыстары байқалады. Жеңілірек жағдайларда, бұл өзгерістер тек сілемейдің майда түтіктерде жиналып қалуымен және сыртқы секрециялық бездердің қандай да бір кеңеюімен ғана шектеледі. Одан ауырырақ жағдайларда, әдетте, ересектеу балаларда немесе ересектерде байқалатындай, түтіктер толығымен бітеліп фиброзды туғызады (7.30-сурет). Ұйқы безінің сыртқы секрециялық бездері функциясының толығымен жоғалуы майдың абсорбциясын нашарлатады, сондықтан пайда болатын авитаминоз А тығыздалған сілемей секреттерімен зақымдалып үлгерген ұйқы безі ішіндегі түтіктердің эпителиінде жалпақ жасушалы метаплазияны туғызады. Сілемейдің қалың тұтқыр тығындары, сонымен қатар нәрестелердің жіңішке ішегінде де табылуы мүмкін. Кейде осындай өзгерістер тоңғақтық түйнек (меконийлік илеус) деп аталатын жіңішке ішектің обструкциясын туғызады.

Өкпенің өзгерістері бұл аурудың ең ауыр асқынулары болып табылады. Бұл өзгерістер тыныс жолдарының сілемейқабықасты бездерінің тұтқыр сілемей секреттерімен туғызылады да ауа жолдарының екіншілік обструкциясына және инфекциясына алып келеді. Бронхиолалар жиі қою сілемеймен кеңейген, сонымен қатар сілемей шығарушы жасушалардың айтарлықтай гиперплазиясы мен гипертрофиясы да байқалады. Осылардың үстіне қосылатын инфекциялар ауыр созылмалы бронхит пен бронхэктаз пайда болуына әкеп соғады. Көп жағдайларда, өкпе абсцестері дамиды. Өкпе инфекцияларына ең жиі жауапты болатын микроорганизмдерге Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza және Pseudomonas aeruginosa жатады. Burkholderia cepacia сияқты басқа бір псевдомона қатарындағы микроорганизммен туғызылатын инфекция жиілігінің өсе түсуі одан да қауіпті болып саналады. Бұл оппортунистік бактерия өте төзімді сондықтан бұл микроорганизммен туғызылатын инфекция аурудың ағымының өте тез жылдамдықпен өтуімен сипатталады. Бауырдың өзгерістерінің негізінде де нақ сондай модельдегі құбылыстар жатады. Өт жолдары сілемейлі материалмен бітеліп қалған, түтікшелердің пролиферациясымен және порталдық (қақпалық) қабынумен қосарласады. Бауырдың биопсиясы кезінде жиі табылатын өзгеріске бауырдың стеатозы (майлы өзгерісі [дегенерациясы]) жатады. Уақыт өтісімен, бауырда таралып кеткен түйінделу дамуы нәтижесінде цирроз пайда болады. Бауырдағы осындай ауыр өзгерістер науқастардың тек 5%-ында ғана кездеседі. Азооспермия және ұрықсыздық бұл аурудан аман қалған ересек еркектердің, шамамен, 95%-ында табылады; бұл науқастарда шәует шығарушы түтіктің екі жақтан да жоқ болуы жиі байқалады. Кейбір еркектерде осындай өзгерістер негізінде CFTR мутациясы жататын бірден-бір ғана белгі болуы мүмкін деп есептеледі.

Клиникалық ағымы. Балалық шақтың тек бірнеше аурулары ғана клиникалық белгілерін кисталы фиброздағыдай секілді өзгерте алса керек. Бұл аурудың симптомдары өте құбылмалы болады; ауру жеңіл деңгейден бастап ауыр түрде өтуі, туылған кезден бастап, бірнеше жылдардан кейін басталуы жүйенің тек бір ғана ағзасының немесе көптеген ағзалар мен жүйелердің қамтылуымен сипатталуы мүмкін. Науқастардың 5-10%-ы туылған кездің өзінде-ақ немесе жуық арада клиникалық көңіл бөлуді талап етеді, негізінен бұл тоңғақтық түйнектің белгілерімен байланысты. Ұйқы безінің, сыртқы секрециялық бездерінің жеткіліксіздігі кисталы фиброзы бар науқастардың басым көпшілігінде байқалады (85-90%) және ол CFTR генінің екі аллелінің де (яғни, F508/F508) «ауыр» мутацияларымен байланысты болады, ал осындай өзгерістер бір аллелдің «ауыр» мутациясы мен екінші аллелдің «жеңіл» CFTR мутациясы бар немесе екі аллелдің «жеңіл» CFTR мутациялары бар науқастардың 10-15%-ында кездеседі, бірақ бұл науқастарда ұйқы безінің сыртқы секреторлық бездерінің функциясы сақталып қалған болады, сондықтан олар қосымша энзимдік емді (ұйқы безінің жеткіліктігі қанағаттанарлық фенотипі) қажет етпейді. Ұйқы безінің жеткіліксіздігі протеин мен майдың абсорбциясы бұзылуымен және олардың нәжіспен жоғалуының жоғарылауымен сипатталады. Протеин мен май абсорбциясы бұзылуының белгілері (яғни, мол мөлшерлі, сасық иісті нәжістер; іштің кебуі және салмақ қосудың нашарлауы) өмірдің бірінші жылы барысында байқала бастайды. Май абсорбциясының бұзылуы майда еритін витаминдердің жетіспеушілігін туғызуы мүмкін, нәтижесінде авитаминоз A, D немесе К белгілері пайда болады. Гипопротеинемияның ауырлығы жайылып кеткен ісінуді туғыза алуға жеткілікті болуы мүмкін. Кисталы фиброзбен ауыратын нәрестелердің ең кемінде 10%-ында тұрақты түрде байқалатын диарея, көтен ішектің айналып кетуін туғызады. Ұйқы безінің жеткіліктігі қанағаттанарлық фенотипте, әдетте, асқазан-ішек жолдарының басқа асқынулары байқалмайды, сондықтан негізінен бұл балаларда өсу мен даму өте жақсы деңгейде болады. Кисталы фиброзбен ауыратын ұйқы безінің жеткіліктігі қанағаттанарлық науқастардың бір бөлігінде «идиопатиялық» созылмалы панкреатит байқалады және бұл жағдайда өмірге қауіпті асқынулар беретін қайталанбалы іштің ауырсынулары байқалуы мүмкін.

Құрама Штаттардағы кисталы фиброз орталықтарының басым көпшілігінің мәліметтеріне сәйкес созылмалы жөтел, тұрақты түрдегі өкпе инфекциялары, обструкциялы өкпе аурулары және өкпелік жүрек («кор пульмонале») сияқты кардиореспираторлық асқынулар науқастардың өлімінің ең жиі себебі (~80%) болып есептеледі. 18 жасқа қарай, классикалық кисталы фиброзбен ауратын науқастардың 80%-ында P.aeruginosa, ал 3,5%-ында B. Cepacia сақталып қалады. Стафилококқа қарсы антибиотиктік профилактиканың бақылаусыз жүргізілуі кезінде, өкінішке орай, көптеген науқастарда Pseudomonas қоздырғышының төзімді түрлері қайтадан жандандырылады. Кисталы фиброзбен ауыратын науқастардың ең кемінде, 10-15%- ында қайталана беретін синоназальдық (мұрынның және мұрын қуыстарының) полиптері байқалады, сондықтан осы белгілері бар балаларда тердегі хлоридтердің бұзылыстарын жоққа шығару мақсатымен тиісті сынақтар жүргізілуі қажет. Кисталы фиброзы бар науқастарда кеш пайда болатын ауыр бауыр аурулары байқалады және ол бұрынғы кезде өкпе мен ұйқыбезіндегі өзгерістердің көлеңкесінде қалып кете беретін; дегенмен, өмір жас ұзақтығының жоғарылауына байланысты бауыр ауруларына да көңіл бөлінуі күшейе бастады. Іс жүзінде, кисталы фиброзбен ауыратын науқастардың өлімі себебі арасында бауыр аурулары, кардиопульмоналдық және трансплантациямен байланысты асқынулардан кейінгі үшінші орынды алады.

ТҮЙІН

Кисталы фиброз • Кисталы фиброз кисталы фиброздың трансмембраналық реттеушісі кодына енгізілген CFTR генінің мутацияларымен туғызылатын аутосомалы рецессивтік ауру болып табылады. • Бұл аурудағы негізгі кемістікке хлорид ионының тасымалдануы жатады, нәтижесінде тердегі тұздың концентрациясы жоғарылап кетеді және тыныс алу мен асқазан-ішек жолдары саңылауларында тұтқыр секреттер пайда болады. • CFTR мутациялары көпжүйелік аурулардың себебі ауыр (∆ F508) болуы немесе аурудың түрлері мен ауырлығы шектелген, жеңіл болуы мүмкін. • Кардиопульмоналдық өзгерістер бұл ауруда орын алатын өлімнің ең жиі кездесетін себебі болып есептеледі; өкпе инфекциялары, айрықша төзімді pseudomona бактерияларымен туғызылатындары, жиі байқалады. Бронхэктаздар мен жүректің оң жақтық функциялық жеткіліксіздігі ұзақ мерзімнен кейін дамитын асқынулары қатарына жатады. • Ұйқы безінің жеткіліксіздігі ерекше жиі кездеседі; кисталы фиброзбен ауыратын ересек еркек науқастарда шәует шығарушы түтіктің туа біткен екі жақтама жоқтығымен туғызылатын ұрықсыздық, бұл ауруға тән белгі болып табылады.

Авторлық сілтеме:
Дерттану негіздері (жеке ағза мен жүйелердің аурулары): Оқулық / Кумар В., Аббас А. К., Фаусто Н., Р. Н. Митчелл / ауд. Қ. Қарымбаев – Алматы, 2016. – 732 бет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *